爱丽丝（米拉•乔沃维奇 Milla Jovovich 饰）重回在东京，向安布雷拉公司复仇。后者潜藏在地球的底部，威斯克（肖恩•罗伯茨 Shawn Roberts 饰）执行着自以为是的安全技术标准。爱丽丝闯入了禁区，直捣黄龙。而威斯克竟然不惜毁灭城市做困兽斗。最终，当他驾驶着直升机逃离时，却被爱丽丝胁迫，情急之下，他向爱丽丝身上注入了具有对T细胞的免疫病毒，令她丧失了超能力，只能驾机飞翔荒无人烟的阿拉斯加。地球上已经177天没有生命迹象。然而，爱丽丝却意外发现了克莱尔（艾丽•拉特 Ali Larter 饰）
某医学博士在派对上被一名透明人杀死，探员特纳（彼得·费辛利 Peter Facinelli 饰）与丽萨在勘察现场时却被告知此案由国防部接手，而他二人的任务是保护女生物学家道尔顿（劳拉•里根 Laura Regan 饰）。另一方面，透明人在杀死医学博士前，得知令自己身体好转的缓冲药剂只有道尔顿才能提供。特纳与丽萨在保护道尔顿的当夜遭透明人袭击，利萨殉职，特纳在突然出现的军方包围中才明白道尔顿和自己都不过只是军方用来诱捕透明人的饵。愤怒的特纳带着道尔顿从军方的控制下逃跑，并要求后者说出透明人与军方千丝万缕联系
