1927年4月15日国民党发动反革命政变,广州黄埔军校开始“清党”,何昆与江波是同班同学,何昆是国民党员,而江波是中共秘密党员,在清党站队时江波没有站到共产党学院的队列里,但他还是被押进了监狱。在湘南陈家坡江波的家乡,国民党也开始了镇压共产党的行动,江波的妻子康瑛怀着身孕逃过追捕,纵身跃入湘江。在广州的码头上,中共地下党员藤玉莲与赵一清扮作主仆回到广州。
孩子是每个家庭的重心,对秦大庆和郭英来说也不例外。他们一个任国企会计,一个是幼儿园的老师,生活平静安逸又充满希望。然而不幸却悄逝降临,当他们的孩子被医生诊断为“L2型急性淋巴细胞白血病”,他们的世界在那一瞬间崩塌了。
春山居花魁苏琳突患怪病,无法歌唱,她求助于恐女症的高冷神医陆喻生却被拒之门外,所幸被女扮男装的陆喻生妹妹陆梦悦带回家中藏起来。偷吃丹药续命的苏琳很快被陆喻生发现,两人定下协议,苏琳为陆喻生当试药童,陆喻生则尽力医治苏琳……
清军主力入关后,大清王朝定都北京。经过明末清初的战火摧残,华夏大地急需太平安宁。但就在顺治十八年,恶疾天花袭击皇宫,皇帝爱妃命丧黄泉,顺治皇帝痛不欲生,决意遁入空门。危急之际,孝庄太后力挽狂澜,下令改朱批,行蓝批,同时立下诏书:清顺治十八年正月初七,顺治皇帝龙御归天。公元1661年,在孝庄太后的扶植下,天花大病初愈、年仅八岁的爱新觉罗·玄烨登上了大清皇帝的龙座,称康熙皇帝。翌年改元康熙。
陈浩南(郑伊健饰)、山鸡(陈小春饰)、巢皮等人从少年时代起就是好友。他们无心读书,一心向往江湖生活。终于有江湖人士大佬B收纳为徒,开始闯荡江湖。浩南在一次黑帮仇杀中大展拳脚,杀死了黑道大哥巴闭,因此与另一头目靓坤(吴镇宇饰)结下深仇。靓坤设法加害浩南,令浩南兄弟巢皮惨死,而浩南误服药物与山鸡女友发生关系,兄弟间开始积怨。浩南心灰意冷,打算收手,怎料大佬B遭全家灭门,自己经营的店铺被烧毁,靓坤的步步相逼令浩南忍无可忍。
北邑司大统领张小梅因梦中惨痛情缘无心婚配,伪装江州张府少爷,散播失落千年血珊瑚在他手中的谣言,一心引杀千刀来偷。退休暗探周青竹因过交不出房租、医馆即将被收走,为了保住医馆重出江湖,接下了针对血珊瑚的窃取计划。周青竹潜伏至张小梅身边,其实青梅二人的相遇全是张贵妃的设计,她知晓二人前情渊源,困锁深宫的她只盼撮合二人。
阿牛出狱,再遇爱人阿花,百感交集。为了生活,由澳门回到香港,生活艰苦,又被周大叔欺骗,结果被人打到遍体鳞伤,入院急救,医生告知命不久矣。
大乡里阿牛来到香港,目睹香港低下层社会光怪陆离,有悲有喜,有血有泪。阿牛生性戆直常常被人利用。如被坏份子欺骗帮人‘捉黄鸡’勒索,到城寨做‘阿牛艳舞’等,但天真纯朴的仔仍得到阿花的喜爱,反映传统社会的善良信念:天无绝人之路。结局无疑令人悲哀。