为世博献礼的年代大戏《上海，上海》是上海东方传媒有史以来投资最大的一部电视剧作品。《上海，上海》以大世界创始人刘恭正（段奕宏饰）传奇一生为主线。跨越清末、民国、抗战、解放，四个时代，全景式反映百年上海的历史风貌。描述了刘恭正创业、奋斗、拼搏、挣扎的人生经历以及他和青梅竹马的女子韩如冰；儿时好友顾业成、佟光夫之间的情感纠葛。
徐简博（张嘉译饰）膝下有一儿一女和一名收养的义子，分别为徐书成（张鲁一饰）、徐舒容（咏梅饰）和陆书白（吴秀波饰）。徐书成远赴重洋深造，于十五年后学成归来，同徐书成在北平重逢。时值新文化运动的鼎盛时期，两位热血男儿亦投身于这场轰轰烈烈的运动之中。陆书白和徐舒容很早之前就订下了婚约，徐舒容亦对陆书白一往情深。谁知，一位名叫钮兰（陶虹饰）的女子出现在陆书白的身边，钮兰个性活泼开朗，思想开放新潮，在她的身上，陆书白发现了一个新的世界。然而，陆书白并不知道的是，在他抛下家庭追随钮兰前往北京之时，徐舒容的腹中已经怀上
民国时期，外地求学的酒坊传人吴皖忠接到一封电报，让他迅速赶回家中，见病危老母，回到家之后，他才发现这是父亲的一个阴谋，想让他和王家女子结婚，取得药酒“红粉佳人”的配方。“红粉佳人”佳酿重新出世也是吴皖忠自己的想法，但他不屑于此种亵渎爱情的行为，为此他离开家，到省城从小工做起，力图证明光明大道也能实现心中理想。就这样，在挫折和磨难当中，吴皖忠终于成功。日本人侵略中国，为了坚守民族的信念，为了家、国、天下，吴皖忠把“红粉佳人”美酒变毒药，让这些刽子手在幻梦中走向灭亡。
九一八事变之后，抗日呼声日益高涨，苏海龙和黄显声打响了沈阳城抗击日寇的第一枪。苏海龙面对养父和亲人的相继离去，重新振作，组建抗日队伍与邓铁梅一道加入东北抗日革命军。在此过程中，苏海龙在张婉婷的影响下，加入了中国共产党，并且带领部队给予日本关东军以沉痛的打击。日本关东军对苏海龙所在的部队进行了多次的围剿。在一次突围行动中，张婉婷为解救被围困的同志也献出了自己宝贵的生命。随着抗日斗争的形势逐渐严峻，东北抗联奉命相继进入苏联远东地区进行休整。苏海龙奉命前往延安抗大学习，学习结束后，苏海龙被派往苏联远东第88步兵
1977年国家恢复高考制度，徐天、吴晴、陆秦生、费兵、梅果这五个年轻人成为高考队伍中的一员。下乡知青徐天和工厂女工吴晴相爱决定结婚。原本幸福的两个人却因为徐天假造政审资料被取消高考成绩和女孩梅果的出现而遗憾的分手。吴晴怀着徐天的孩子和深爱着她的陆秦生一起去医学院上大学。徐天接父亲的班，到工厂当工人。被徐天帮助的女孩梅果因未能参加高考而精神受到刺激，喜欢她的费兵在徐天的帮助下精心的照顾着她，却延误了高考。四年后，吴晴带着徐天的孩子嫁给了陆秦生，梅果带着对徐天的爱去了美国，费兵考上了考古系，徐天开了家音像社。
她是出身寿衣店的4S店汽修师罗小葱，率真执着的她与男友张华相恋多年，谁知却被负心人琵琶别抱抛弃了。在最伤心的时刻小葱遭遇了名不见经传的小漫画家吴桐，结果就这样推开了人生的另一扇门。原本有许多误会的二人，在打闹了张华和顾美美婚礼会场后发现彼此在恋爱一事上竟有着许多相似共通之处。正所谓同是天涯沦落人，二人心底由此多了一份理解。一波三折加上七大姑八大姨的掺合，吴桐和罗小葱硬是假戏真做结成了夫妇。
大学毕业生康凯与女友知名主播尚洁的爱情历经波折，婚后孩子的出生令两人分道扬镳，因为孩子的父亲竟是他人。康妹好高骛远，不顾恋人肖弟挽留，一心想出国深造。打工妹晓牧几年前骗得康凯同情，资助她弟弟上大学，如今良心发现，决心登门道歉。当她看到因轻伤落魄的康凯，心生怜悯，到其经营的小餐馆打工，以支持这个陷入窘境的大哥。日久生情，她很快爱上了康凯。为了与其比肩，只有高中文化的晓牧自学成才，成为一名杂志社的编辑。但不久后，康凯因故入狱，他主动断绝了与晓牧的联系。出狱后的康凯去了美国，待日后发达的他回国后，发现晓牧仍然等
根据刑警队侦察员洛军提供的信息，西海市刑警队对钱海洋犯罪集团即将进行的假抄交易撒下了天罗地网。在交易现场，一个陌生人的出现使刑警队长素长峰感到疑惑，更使钱海洋警觉，钱海洋取消了交易。面对突然的变局，素长峰当机立断对海上的可疑渔船进行检查，并对钱海洋的临时指挥场所进行搜查，但一切都无功而返。嗅觉灵敏的钱海洋在内部进行排查和清洗，他宁可错杀，决不放过，我们的卧底侦察员洛军同志牺牲了。素长峰痛定思痛，决心将案子追查到底。那个搅乱交易现场的陌生人，拐着腿，肩扛煤气罐，手拿打火机，扬言要炸夜总会--------他名
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