故事发生在上世纪九十年代初期,顾铭(于和伟饰)受公安分局局长吴建南(要武饰)的破格提拔,成为了刑警队长,新官上任三把火,顾铭喊出了“命案必破,不破不休”的口号,并且在之后的工作生涯中一直贯彻着这个信念。然而,刚刚上任没多久,市里就发生了一起恶劣的凶杀案,面对这既没有证据亦没有线索的案件,调查陷入了僵局之中,最终,顾铭认输了。时间匆匆流逝,顾铭凭借着自己的努力一直奋战在第一线,破获过无数千奇百怪、扑朔迷离的疑难杂案,十五年后,当曾经让他败北的凶杀案的相关线索再度浮出水面之时,顾铭知道,这是他雪耻的最后机会。
第一次妖神大战后,盘古的灵魂化作十二,精魄化作十二祖巫(十二只凶兽),身体化作了山川河流。一代妖皇东皇太一为复活师兄盘古,化身为长生,带着十二踏上寻找十二祖巫的漫长之旅。长生逐渐对十二的感情后,为了救长生,十二在女娲的帮助下,用自己的血为长生筑了“泥人”的身躯,长生也因此和十二有了新的开始。