《天衣无缝》改编自张勇的小说《贵婉日记》，本作也是继《一触即发》、《伪装者》后“谍战三部曲”的收官之作。故事背景和《伪装者》相同，时间线稍微提前。
二十世纪二十年代初，乱世中少年沈其南一家忽遭飞来横祸。父母蒙难，兄妹四人历经艰险逃到上海却不幸离散。在绝望中经历层层考验的沈其南与富家大小姐建筑设计师傅函君青梅竹马长大。长大后，沈其南和傅函君怀揣着民族梦想，坚守“以人为本”的设计理念，将中华优秀传统文化精髓运用到建筑设计和建造领域，并逐渐在建筑界得到认可。
富甲一方的高父膝下无子，收养了三个孩子，高美人就是其中一个。高美人出生在一个穷人之家，与周美云是一对孪生姐妹，自从到了高家后，高家从此财源广进，被高夫人视如己出。高父年轻时和其他女子有过一段恋情，生了李三四，为了让李三四真正成为高家的继承人，高父违背了高美人的意愿，为二人指婚，尽管李三四不知情，但是他十分清楚这个婚姻对他的重要性。为了达到自己的目的，李三四在高美人面前低三下四，逆来顺受，但与此同时又金屋藏娇，偷偷养了一个小老婆张丽凤。高美人的姐姐周美元嫁给了小木匠赖金涂，生下三个可爱的孩子，但最终忍受不了
河南中部三河镇的风铃寨，以烧制出上好的钧瓷而出名，故事就从当地的三大窑主贺家、叶家和杨家中展开。贺家的大儿子贺青因参加“五四运动”遭到追杀，他历尽艰险逃回风铃寨却又被当地警察发现，不得已逃到湖北武汉，参加了京汉铁路总工会，最后参加共产党，加入新四军。贺青的弟弟贺晨亡命上海滩，逐渐成为冷血杀手，甚至叛国当了汉奸。贺焰生在二儿子贺晨的逼迫下自杀身亡，贺晨最后死在哥哥的枪下。叶飞霞为解决叶家财产问题而放弃了自己的感情，嫁给三河镇的富商之子邓绍宣，并接管了邓家的商铺和生意。她侠胆义肠，帮助共产党与日本人周旋，相继
河南中部三河镇的风铃寨，以烧制出上好的钧瓷而出名，故事就从当地的三大窑主贺家、叶家和杨家中展开。贺家的大儿子贺青因参加“五四运动”遭到追杀，他历尽艰险逃回风铃寨却又被当地警察发现，不得已逃到湖北武汉，参加了京汉铁路总工会，最后参加共产党，加入新四军。贺青的弟弟贺晨亡命上海滩，逐渐成为冷血杀手，甚至叛国当了汉奸。贺焰生在二儿子贺晨的逼迫下自杀身亡，贺晨最后死在哥哥的枪下。叶飞霞为解决叶家财产问题而放弃了自己的感情，嫁给三河镇的富商之子邓绍宣，并接管了邓家的商铺和生意。她侠胆义肠，帮助共产党与日本人周旋，相继
讲述了出身警察世家的民警高风，通过处理一场抛尸案，发现了一桩多年前与爷爷和父亲都有关联的悬疑大案，高风坚信爷爷和父亲的清白，并对这桩旧案进行了重新调查。在调查过程中，尽管高风遭遇了重重困难、开始迷失前进的方向，但是真相也似乎越来越近。
20世纪初的旧中国，军阀割据民不聊生。湖南青年毛泽东积极投身革命运动，在李大钊、陈独秀指引下确立了马克思主义信仰，参与了创建中国共产党，工友赵语迟一路追随，并与陈独秀门生厉春风成为至交。蒋介石叛变革命，厉春风投入了反动阵营。毛泽东发动秋收起义挺进井冈山创立了根据地，赵语迟成长为革命战士。蒋介石连续围剿苏区，毛泽东在党内遭受排挤导致第五次反围剿失败，红军被迫长征。长征路上遵义会议确定了毛泽东领导地位，挽救了党和红军。日寇侵华，中共团结全国各阶层取得抗战胜利。蒋介石发动内战剿共，毛泽东指挥解放军三大战役把蒋介
姜小汐（王晓晨饰）曾经有个一个相恋了五年的男友陈炯（韩庚饰），然而就在他们决定结婚的节骨眼上，陈炯居然做了落跑新郎。让姜小汐万万没有想到的是，当她再度见到陈炯时，对方不仅已经有了新的女友吕小雨（马瑞饰），身为解聘师的陈炯还向自己递出了老板写下的解雇书。感情事业双双失败的姜小汐决定和现任男友汪聪（叶祖新饰）去泰国散心，哪知道汪聪竟然临时放了自己鸽子，而她在机场竟然又碰见了目的地和自己想通的陈炯以及吕小雨。冤家路窄，在泰国，陈炯阴魂不散，但在同前男友相处的过程中，姜小汐渐渐意识到，陈炯曾经的爽约似乎另有隐情。
